pic
ОНКОТЕРМИЯ – новое качество лечения онкозаболеваний

+7 (499) 504-41-32
info@oncothermia.ru

Онкотермия.Ру

Онкотермия.Ру − специализированный интернет-сайт, посвященный проблемам онкотермии, качественно нового комплементарного метода лечения онкологических заболеваний.

Внедрение онкотермии в практику онкологии в качестве базового метода, наряду с хирургией, лучевой и химиотерапией, приведет к качественному изменению лечения: 10-20%-ному увеличению выживаемости и значительному повышению качества жизни пациентов.

Онкотермия − новое качество лечения онкологических заболеваний.


"Модулированная электрогипертермия" на Википедии.


+7 (499) 50-44-132
info@oncothermia.ru

OT.ru_qrcode

  РИА РБК
Rambler's Top100
Главная / Новости / В чем причина коллапса гипертермии?

Новости онкотермии

« Назад

В чем причина коллапса гипертермии?  06.10.2016 16:37

Collapse

Серия банкротств  специализированных производителей гипертермических систем – это финал истории гипертермии, метода лечения онкологических заболеваний с 50-летней историей, который так и не смог подтвердить своей эффективности и безопасности и, фактически, выведен из обращения.

Единственным показанием для применения гипертермии в США является «учет возможности» её применения при облучении локализованных рецидивов /метастазов рака молочной железы (рак грудной стенки).

«Настоящее руководство включает учет возможности добавления гипертермии к облучению локализованных рецидивов / метастазов (категория 3). Выполнено несколько проспективных рандомизированных исследований, сравнивающих радиотерапию с радиотерапией плюс гипертермия при лечении местнораспространенного / рецидивного рака, в основном рецидивов рака молочной железы в грудной стенке. Хотя имее место гетерогенность результатов исследований, серия со строгим контролем качества показала статистически достоверное улучшение локального контроля и большую продолжительность локального контроля при добавлении гипертермии к облучению по сравнению только с облучением. Не показано различий в общей выживаемости. Применение гипертермии технически сложно и требует специальных навыков и оборудования (например, мониторирования температуры и лечения возможных ожогов тканей). Комитет, таким образом, рекомендует ограничить применение гипертермии центрами с соответствующей подготовкой, навыками и оборудованием. Включение гипертермии вызвало значительные дискуссии и противоречия между членами комитета и является рекомендацией 3 категории».

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer. Version I.2015.

По существу, это даже не показание и не рекомендация в общепринятом значении: это информирование профессионалов здравоохранения о том, что такой метод существует и возможно его применение, на усмотрение радиотерапевта, но только в специализированных центрах, обладающих соответствующими подготовкой, навыками и оборудованием. Соответственно, руководство прямо не рекомендует гипертермию для применения в общей практике.  Включение данной рекомендации в руководство «Всеобщей национальной онкологической сети» (NCCN, США) в 2007 г. вызвало значительные дискуссии и противоречия между членами комитета NCCN, и стало рекомендацией 3 категории (основанной на любом уровне доказательности при значительных несогласиях). В частности, Берил МакКормик из отделения радиационной онкологии Мемориального центра Слоан-Кеттеринг была против[1].

Последнее американское рандомизированное исследование Группы по радиационной терапии в онкологии (RTOG) по повторной органосохраняющей хирургии с повторным облучением посредством 3-мерной конформной радиотерапии части молочной железы при локальных рецидивах рака молочной железы (RTOG 1014[11]) ни словом не упоминает о гипертермии, что наглядно отражает место и перспективы метода в США.

По существу, применение гипертермии для усиления повторной радиотерапии (РТ) при локорегионарных рецидивах рака молочной железы (ЛРРМЖ) практически полностью сконцентрировано в Европе, в нескольких центрах с оборудованием BSD. Последнее руководство Немецкого Общества Радиационной Онкологии (DEGRO) сообщает следующее: 

"Пациенты с резектабельным ЛРРМЖ должны получать мультимодальную терапию, включающую системную терапию, хирургию и облучение +/- гипертермия. ... Следующий подход к усилению эффективности РТ состоит в дополнительном применении гипертермии. Это сочетание улучшало клинический ответ в нескольких исследованиях II фазы и рандомизированных исследованиях. ... У пациентов без предшествующей РТ, РТ обязательна. У пациентов с предшествующей РТ с высоким риском повторного рецидива после резекции или при неоперабельных рецидивах, повторная РТ настоятельно рекомендуется. Комбинация с гипертермией может улучшать контроль опухоли".

Harms W, Budach W, Dunst J, Feyer P, Fietkau R, Haase W, Krug D, Piroth MD, Sautter-Bihl ML, Sedlmayer F, Souchon R, Wenz F, Sauer R; Breast Cancer Expert Panel of the German Society of Radiation Oncology (DEGRO). DEGRO practical guidelines for radiotherapy of breast cancer VI: therapy of locoregional breast cancer recurrences. Strahlenther Onkol. 2016 Apr;192(4):199-208. doi: 10.1007/s00066-015-0939-7.

Таким образом, даже DEGRO, в котором представлено сильнейшее в мире гипертермическое лобби[2], не смогло пойти дальше рекомендации 3 категории (учитывать возможность применения по усмотрению радиотерапевта). При этом раздел "Повторное облучение с гипертермией или без нее" написан весьма специфически. Он начинается с упоминания двух старых исследований по повторному облучению рецидивов рака молочной железы без гипертермии, в которых частота локального контроля составила 62% (дистанционная РТ, 1978 г.) и 79% (брахитерапия, 2001 г.). Затем описываются два более поздних гипертермических РКИ, в которых частота локального контроля с гипертермией составила 66% (2005) и 59% (1996), а результаты радиотерапии в контрольной группе были достоверно хуже (42% и 41%). Намек на неадекватность контроля более чем прозрачен, особенно учитывая, что именно эти РКИ стали основой для последующих рекомендаций по гипертермии.   

Других показаний для применения гипертермии в США нет. Руководство NCCN по саркомам мягких тканей содержит упоминание об исследовании по гипертермии в сочетании c неоадъювантной химиотерапией, но с прямым указанием, что руководство не рекомендует ее к применению.

«Результаты недавнего рандомизированного исследования III фазы (EORTC 62961) показали, что регионарная гипертермия (РГТ) усиливает эффект неоадъювантной химиотерапии у пациентов с локализованными саркомами мягких тканей с высоким риском. 341 пациент был рандомизирован в группу с неоадъювантной химиотерапией этопозидом, изофосфамидом и доксорубицином (EIA), самостоятельно или в сочетании с РГТ (EIA плюс РГТ). После наблюдения с медианой 34 месяца, у 149 пациентов с саркомами конечностей 2-летняя выживаемость без признаков заболевания (DFS) и выживаемость без прогрессии (PFS) составили 70% и 92%, соответственно, у пациентов леченных EIA плюс РГТ. Соответствующие результаты у леченных только EIA составили 57% и 80%. Однако, эти результаты нуждаются в подтверждении в больших когортных исследованиях, и применение гипертермии при дооперационной химиотерапии не рекомендуется данным руководством».

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Soft Tissue Sarcoma. Version 3.2012.

Начиная с 1999 года, ни одно гипертермическое устройство не получило разрешения Управления по лекарственным средствам и пищевым продуктам США (FDA) на клиническое применение (только в исследовательских и гуманитарных целях).

В 2005 году Национальный совет по здравоохранению и медицинским исследованиям, по заказу Правительства Австралии, начал изучение эффективности практики гипертермии доктора Холта, который широко применял микроволновую гипертермию УВЧ-диапазона (434 МГц) в сочетании с радиотерапией и глюкозо-блокирующими веществами в Австралии. В итоговом отчете, объединившем результаты аудита пациентов доктора Холта (ретроспективное исследование) с фундаментальным систематическим обзором по гипертермии, было дано следующее заключение:

«Не существует опубликованных научных доказательств или клинических данных, доступных Комитету, которые подтверждают эффективность УВЧ-гипертермии (УВЧ) как самостоятельно, так и в комбинации с радиотерапией (РТ) или глюкозо-блокирующими веществами (ГБВ) при раке у человека. … и есть основания полагать, что УВЧ может усиливать токсичность и потенциально снижать терапевтическую эффективность РТ, назначаемой в субоптимальных дозах. Невзирая на ограничения ретроспективного аудита пациентов, всеобъемлющий обзор литературы, аудит пациентов и сопоставление данных исследований показали, что:
  • Не существует качественных опубликованных научных доказательств преимуществ терапевтической эффективности УВЧ-терапии рака самостоятельно или в комбинации с РТ или ГБВ при лечении рака.
  • УВЧ в сочетании с РТ была менее эффективна, чем стандартная конвенциональная РТ в отношении контроля заболевания и выживаемости у пациентов с раком молочной железы, лимфомами или раком простаты.
  • Не было достоверных различий в выживаемости между РТ самостоятельно и в сочетании с УВЧ при раке головы и шеи, колоректальном раке или раке мочевого пузыря.
  • УВЧ + ГБВ были хуже РТ в контроле симптомов и заболевания во всех подгруппах при ретроспективном аудите пациентов с раком мочевого пузыря и любым инвазивным раком.
  • Недостаточно информации для обоснованного заключения о безопасности УВЧ в сочетании с РТ или УВЧ в сочетании с ГБВ при лечении рака.
  • РТ самостоятельно обеспечивала лучший контроль симптомов у пациентов с раком мочевого пузыря, чем УВЧ + РТ или УВЧ + ГБВ.
  • Представляется, что УВЧ + ГБВ имеют  меньшую токсичность, чем УВЧ + РТ или РТ самостоятельно».

Review Committee on Microwave Cancer Therapy. Review of the Use of Microwave Therapy for the Treatment of Patients with Cancer. Volume 1—Final Report to the Minister for Health and Ageing, National Health and Medical Research Council, Australia Government, 2005.

На основании этого заключения Правительству Австралии было рекомендовано:

  • «Указать, что в настоящее время нет оснований рекомендовать дополнительные клинические исследования по УВЧ.
  • Рассмотреть целесообразность финансирования этого лечения из средств медицинского страхования.
  • Запросить Управление медицинских товаров на предмет целесообразности разрешения на применение УВЧ-устройств для лечения рака
  • Распространить выводы этого отчета среди врачей, пациентов, их семей и общественности Австралии».

Эти рекомендации были имплементированы в полном объеме. Таким образом, гипертермия в Австралии признана не только несостоятельной, но и бесперспективной, о чем говорит отказ от дальнейших исследований, – и, по существу, запрещена.

В 2005 году Федеральный объединенный комитет ФРГ (G-BA) опубликовал 880-страничный систематический обзор по гипертермии с однозначным заключением:

«В отношении метода "гипертермии (в том числе, общей гипертермии, локальной гипертермии, гипертермии как адъювантной терапии в дополнение или в комбинации с лучевой или химиотерапией)", настоящий обзор не подтвердил, что эффективность, медицинская необходимость и соотношение цены и качество данных лечебных процедур — в сравнении с методами, уже оплачиваемыми больничными кассами, — могут приниматься как должное в соответствии с нынешним уровнем научных знаний».

G‐BA/ Gemeinsamer Bundesausschuss: Hyperthermie (u. a. Ganzkörper‐ Hyperthermie, Regionale Tiefenhyperthermie, Oberflächen‐Hyperthermie, Hyperthermiein Kombination mit Radiatio und/oder Chemotherapie). 2005.

Важно отметить, что обзов для G-BA был плодом коллективного творчества лидеров европейского и мирового гипертермического сообщества, и является наиболее последовательной и исчерпывающей апологией гипертермии, доступной на сегодняшний день. В обзоре использованы все имеющиеся возможности для обоснования эффективности гипертермии, Тот факт, что, несмотря на это, заключение G-BA было однозначно отрицательным, говорит о бесперспективности доказательной базы гипертермии. 

На основании обзора G-BA гипертермия во всех формах была исключена из перечня рекомендованных методов в Германии. Аналогичное решение в 2010 году приняли регуляторные органы Австрии на основании систематического обзора института оценки медицинских технологий Людвига Больцмана (LBI-HTA), который дал следующее заключение:

«Имеющиеся доказательства по гипертермии как адъюванта радиотерапии или химиотерапии при лечении рака молочной железы, мочевого пузыря, шейки матки и сарком мягких тканей недостаточны в данный момент для однозначного заключения о ее клинической эффективности и связанных с ней рисках».

Kirisits A, Wild C. Efficacy of Hyperthermia treatment in combination with radio- or chemotherapy in Breast- Bladder- Cervix carcinoma and Soft tissue sarcoma patients. HTA- Projektbericht. 2012; Nr 36/ Update 2012. Wien: Ludwig Boltzmann Institut fur Health Technology Assessment.

Другой систематический обзор того же института, выполненный независимой группой в том же году, дал аналогичное заключение:

«В настоящее время общее терапевтическое применение гипертермии не рекомендуется. Имеющихся данных недостаточно для однозначной оценки выгоды от вмешательства.
Объяснение: Применение в общей практике не может быть рекомендовано из-за слабости фактических данных об эффективности, и с позиции безопасности применения даже при тщательном контроле качества. Использование целесообразно исключительно для предоставления необходимых доказательств в клинических исследованиях».

Mathis S, Johnasson T. Hyperthermie. Systematic review. Decision Support Document 36 (2010); Ludwig Boltzmann Institut für Health Technology Assessment (LBI-HTA) ISSN-online: 1992–0496. 

С точки зрения того, кто и зачем продолжает продвигать гипертермию, интересна дискуссия между ведущим автором систематического обзора, директором Института оценки медицинских технологий Людвига Больцмана (LBI-HTA, Вена, Австрия) Клаудией Вайлд (Claudia Wild) и представителями Междисциплинарной рабочей группы по клинической гипертермии (IWGCH или «Атцельбергский кружок» радиотерапевтов Немецкого онкологического общества), выплеснувшаяся на страницы журнала «Радиотерапия в онкологии».

Первоначально IWGCH в редакторской статье обрушилась с критикой[2] на опубликованный LBI-HTA обзор. Ответ директора LBI-HTA К. Вайлд, опубликованный в 2013 г., достоен того, чтобы процитировать его подробно. Первоначальный вариант ответа назывался «Ввиду низкого качества доказательств, гипертермия не может быть включена в перечень онкологических показаний. За редакторской статьей Р. Зауэра прослеживается сильная коммерческая заинтересованность». Позднее название было изменено, и сейчас звучит как «Следует ли включить гипертермию в перечень онкологических показаний? За редакторской статьей Р. Зауэра с соавторами прослеживается коммерческая заинтересованность». Изменение названия, однако, не повлияло на содержание.

«Мы выражаем серьезную озабоченность тем, что редактор Р. Зауэр, руководитель отделения радиоонкологии в Эрлангене, написал это открытое письмо не как главный редактор, а как председатель так называемого «Атцельбергского кружка», все члены которого практикуют гипертермию в Германии.

Гипертермия чаще всего выполняется при помощи устройств BSD Medical Corporation (Salt Lake City) BSD-500, 2000, 2000-3D, 2000-3D/MR. BSD-500 получило разрешение FDA на лечение определенных опухолей, тогда как BSD-2000 в настоящее время не имеет разрешения FDA, за исключением исследовательских целей, хотя получило исключение на применение в гуманитарных целях в сочетании с радиотерапией при раке шейки матки для демонстрации безопасности и возможного эффекта лечения. В США, где производятся эти устройства, два более совершенных устройства, BSD 2000-3D и 2000-3D/MR, вообще не имеют разрешения FDA на применение в США. Тем не менее, изделия BSD получили сертификацию CE, необходимую для продажи в Европе. Гипертермия с BSD выполняется только в 5-6 странах Европы, с наибольшей концентрацией в Германии (9 центров) и в Нидерландах (3 центра), тогда как в остальных странах установлено по одному устройству — видимо, для исследований, так как все они расположены в университетах.

Позвольте сначала обратиться к существующей доказательной базе. Гипертермия «на сцене» уже 25 лет: клинические исследования по различным видам рака в основном выполнялись в конце 1980х – середине 1990х. Ввиду двойных-тройных публикаций на одних и тех же пациентах (как это часто случается в медицине), с первого взгляда область гипертермии кажется более или менее исследованной. При более внимательном изучении (исключая двойные публикации), все наоборот". 

"Мы уважаем энтузиазм ученых и клиницистов, но доказательства новых вмешательств должны тщательно рассматриваться перед тем, как они попадут в стандартную практику. У нас вызывает сомнение малочисленность группы исследователей и клиницистов, занятых в исследованиях по гипертермии, и глубокое вовлечение производителя во все мероприятия.

К сожалению, практикующие гипертермисты, ведущие исследователи и даже авторы публикаций – это одни и те же эксперты, и это затрудняет поиск независимых публикаций. На симпозиуме ESTRO по гипертермии и радиотерапии «Прогресс в таргетной терапии опухолей» в 2012 г. (спонсируемом Senewald Medizintechnik, основным акционером BSD Med. Corp. и поставщиком BSD), три из пяти докладчиков были членами «Атцельбергского кружка» и два других из центра в Роттердаме, все работающие на установках BSD. Ни в одной из публикаций этих авторов по клиническим исследованиям с изделиями BSD не указан конфликт интересов.

Хотя гипертермия выполняется в некоторых клиниках США и Европы (и Китая), в руководстве NCCN/ «Всеобщей национальной онкологической сети» (обновление 2012) гипертермия упомянута (но не рекомендована) только как возможность для рассмотрения при двух показаниях (из 11 рассмотренных), а именно при раке молочной железы и саркомах мягких тканей.

Гипертермия в онкологии определенно не считается стандартным лечением (пока)".

"В 2005 году G-BA решило, ввиду низкого качество доказательств, не включать гипертермию в немецкий перечень показаний ни по одному из 11 показаний. Аналогично Германии, Австрия в 2010 году, основываясь на отчете LBI-HTA, также решила не инвестировать в гипертермию, ввиду отсутствия убедительных доказательств. Интересно, что, возможно, ввиду решения регулятора в Германии (и гораздо позднее в Австрии) не возмещать затраты на гипертермию, акции BSD катастрофически упали между 2007 и 2010. Поскольку за этим очень необычным способом написания редакторской статьи без предварительного контакта с авторами прослеживается сильная коммерческая заинтересованность, мы просим раскрыть сведения о конфликте интересов (горорары за консультации, исследовательские гранты, акционерные интересы в  BSD или других поставщиках гипертермического оборудования, доходы от застрахованных частным образом пациентов и т.д.), поскольку это является стандартной практикой для авторов международных журналов, равно как и для редакторов».

Wild C. Should hyperthermia be included in the benefit catalogue for oncologic indications? Commercial interests are presumed behind the editorial of R. Sauer et al. Strahlenther Onkol. 2013 Jan;189(1):81-6. doi: 10.1007/s00066-012-0265-2.

Недовольство лидеров гипертермического сообщества из "Атцельбергского кружка" тем, что исследователи LBI не проводили систематического анализа литературы до 2005 года, полностью положившись на данные обзора G-BA, забавно, поскольку они сами являются коллективными авторами обзора G-BA. 

С точки зрения Американского онкологического общества (ACS),

«Гипертермия является перспективным методом повышения эффективности лечения рака, но в настоящее время остаётся в основном экспериментальным методом».

The American Cancer Society. Hyperthermia to Treat Cancer. 

Той же позиции придерживается и Национальный институт рака США (NCI):

«Множество препятствий лежит на пути признания гипертермии стандартным лечением рака».

Hyperthermia in Cancer Treatment. National Cancer Institute.

Применительно к 50-летнему методу, имеющему более 10,000 публикаций, около 1,000 опубликованных исследований, в том числе более 20 РКИ, и более 50 монографий, это звучит как приговор.

Следует обратить внимание, что все эти вердикты вынесены без внутреннего анализа собственно гипертермических исследований. Критический анализ[3] показывает, что практически все позитивные гипертермические исследования несут многочисленные искажения, с учетом которых их результаты негативны. Основным (но далеко не единственным) искажением гипертермических РКИ является неадекватный контроль: клинические результаты в группе гипертермии, как правило, не лучше или хуже, чем в историческом контроле, но результаты в контрольной группе значительно (в разы) хуже, чем в историческом контроле или в исследованиях с адекватным контролем. Эта разница и позволяет делать заключение об эффективности гипертермии. Неадекватный контроль отмечается во всех "позитивных" РКИ по гипертермии.

Cervix allОбщая выживаемость в РКИ по терморадиотерапии рака шейки матки.
Пунктир - гипертермия + радиотерапия; Сплошная - только радиотерапия (контроль). 

Типичным примером неадекватности контроля является серия РКИ по раку шейки матки (эта локализация в гипертермии считается самой доказанной). Международное мультицентровое РКИ III фазы (Vasanthan с соавт., 2005[4]), выполненное под эгидой МАГАТЭ (независимый спонсор) показало, что гипертермия ухудшала выживаемость против адекватного контроля (радиотерапия с СОД в точку А 72 Гр), при этом результаты в контрольной группе с одной радиотерапией были отличными (4-летняя выживаемость 79%). Два других исследования, спонсируемых гипертермическим сообществом и индустрией, были резко позитивными. Японское РКИ II фазы (Harima с соавт., 2001[5]) показало достоверный прирост выживаемости в группе гипертермии против собственного неадекватного контроля (СОД в точку А 60 Гр), хотя она была несколько хуже, чем в группе гипертермии исследовании Vasanthan, и достоверно хуже, чем в адекватном РТ-контроле исследования Vasabthan (4-летняя ОВ 49% против 79%). Наконец, самое известное РКИ III фазы Голландской группы по глубокой гипертермии (DDHG) (van der Zee со соавт., 2000[6]), также показавшее достоверное повышение выживаемости при гипертермии, и ставшее основой для голландских рекомендаций по гипертермии при раке шейки матки, выполнено против наиболее неадекватного контроля (СОД в точку А <60 Гр), при этом выживаемость в группе гипертермии была наихудшей их всех трех РКИ, а 4-летняя выживаемость в контроле была почти втрое ниже, чем в исследовании Vasanthan (27% против 79%). Резюмируя, эффективность гипертермии была показана только в индустрие-зависимых исследованиях и только против очевидно неадекватной радиотерапии, но была достоверно хуже, чем при адекватной радиотерапии. Новое РКИ DDHG, опубликованное в 2016 г., также не показало эффективности гипертермии против адекватного контроля, что равносильно признанию ошибочности предыдущего исследования и всей практики гипертермии при лечении местнораспространенного рака шейки матки.[15]

Самым демонстративным примером неадекватности контроля является относительно недавнее индийское РКИ по терморадиотерапии при раке головы и шеи (Huilgol с соавт., 2010[7]), "показавшее" преимущество гипертермии в комбинации с радиотерапией над одной радиотерапией. 

Huilgol SA Huilgol vs SEER rus
Общая выживаемость (Huilgol, 2010[7]): красный - РТ + ГТ; черный - РТ-контроль. Общая выживаемость при раке головы и шеи Huilgol[7] против SEER (1988-2001)[8]*
* в случае SEER указана относительная ОВ, а в случае Huilgol - наблюдаемая, но при такой разнице в ОВ искажение несущественно.

При сравнении результатов Huilgol с общедоступными данными по выживаемости, неадекватность исследования очевидна: в исследовании Huilgol показана нулевая 2-летняя выживаемость, тогда как наихудшая 2-летняя выживаемость по данным "Контроля эпидемиологии и исходов" США (SEER) при раке головы и шеи за сопоставимый период времени была не ниже 50%, а 5-летняя - не ниже 20%[8]. Сопоставимые с РКИ Huilgol по времени, региону и предмету индийские большие (5.000-6.000 пациентов) ретроспективные исследования дают результаты того же порядка, что и SEER:

“5-летняя относительная выживаемость составила 74.5% для губы, 42.7% для передней части языка, 25.5% для задней части языка, 45.1% для ротовой полости, 29.7% для ротоглотки, 38.7% для носоглотки, 29.1% для гортаноглотки и 41.2% для гортани.” (Мумбаи, 1987-1991).

Yeole BB, Sankaranarayanan R, Sunny M Sc L, Swaminathan R, Parkin DM. Survival from head and neck cancer in Mumbai (Bombay), India. Cancer. 2000 Jul 15;89(2):437-44

“Общая 5-летняя выживаемость была в диапазоне 20-43% для рака ротовой полости, 8-25% для глотки и 25-62% для гортани” (Мумбаи, 1987-1989).

Rao DN, Shroff PD, Chattopadhyay G, Dinshaw KA. Survival analysis of 5595 head and neck cancers--results of conventional treatment in a high-risk population. Br J Cancer. 1998 May; 77(9): 1514–1518.  

Таким образом, результаты в исследовании Huilgol не просто неадекватны - они катастрофически неадекватны, особенно с учетом того, что они получены на более легком контингенте: например, в исследовании Rao (1998) было 25% пациентов с IV стадией, тогда как в исследование Huilgol включался только локализованный и местнораспространенный рак (II-III). Естественно, весьма шаткое превосходство гипертермии, показанное против такого контроля, не может считаться доказательством ее эффективности.

Последнее "позитивное" РКИ III фазы по гипертермии при саркомах мягких тканей (RD Issels с соавт., 2010[12]) также выполнено против неадекватного контроля; кроме того, оно дает представление о том, каким образом был получен неадекватный контроль. Ниже представлены результаты сравнения показателей выживаемости в исследовании Issels против Сотрудничества по мета-анализу саркомы (SMAC, 2000[13]), объединившего результаты 14 исследований по сравнению эффективности химиотерапии и хирургии против только хирургии, выполненных в 1973-1990 гг.: группа гипертермии Issels показала достоверно лучший локальный контроль (без отличий по выживаемости) только против собственной контрольной группы, тогда как против SMAC локальный контроль и выживаемость были значительно и достоверно хуже (даже против контрольной группы SMAC).

Issels LDFS Issels OS
Выживаемость без локальных
признаков заболевания (LDFS)
Общая выживаемость
(OS)
Черный - результаты SMAC: тонкая - исследуемая группа (хирургия + химиотерапия), толстая - контроль (хирургия); красный - группа гипертермии Issels (неоадъювантная химиотерапия + гипертермия => хирургия + радиотерапия => адъювантная химиотерапия + гипертермия), синий - контроль Issels (то же без гипертермии)

При этом контрольная группа Issels получила всего 5 циклов химиотерапии (медиана) против 8 циклов (полный объем в соответствии с протоколом исследования) в группе гипертермии, а также худшую радиотерапию и хирургию. В совокупности, объем базового лечения в группе гипертермии был на 70-80% больше, чем в контроле, то есть контрольная группа была значительно недолечена, чем и объясняются ее низкие результаты*. Результаты исследования, таким образом, нерелевантны и не могут быть отнесены на счет гипертермии.

Понятно, поэтому, почему это исследование не привело к сколько-нибудь существенным последствиям, кроме упоминания (без рекомендации) в руководстве NCCNПозиция Института Людвига Больцмана о недостаточности доказательств эффективности гипертермии также не изменилась по состоянию на 2013 год.

Даже без учета анализа искажений11 гипертермических РКИ из 20 (55%) негативны по заключению самих авторов исследований, то есть речь идет о критическом уровне противоречивости данных. Ни одно независимое исследование не показало эффективности гипертермии. При этом гипертермия продолжает поставлять негативные исследования: в 2011 году было опубликовано негативное РКИ Shen со соавт.[9] по гипертермии немелкоклеточного рака легкого, а в 2013 – негативное РКИ Zolciak-Siwinska с соавт.[10] по интерстициальной гипертермии рака шейки матки. Самое последнее голландское РКИ по терморадиотерапии рака шейки матки также окончилось неудачей.[15] Накопление противоречий обнуляет ценность "позитивных" результатов, и делает перспективы выхода гипертермии из тупика призрачными.

Надежды, связанные с текущим Гипертермическим Европейским Адъювантным Исследованием (HEAT, ведущий исследователь RD Issels), также не обоснованы. Рабочей гипотезой HEAT является возможность увеличить выживаемость без признаков заболевания (DFS) до 19 месяцев при адъювантном применении комбинированной термохимиотерапии (гемцитабин + цисплатин + гипертермия) у пациентов с раком поджелудочной железы I-II стадии после радикальной операции, по сравнению с 14 месяцами при применении только гемцитабина. Опубликованое в 2010 году английское РКИ Группы по местнораспространенному раку желчевыделительной системы (ABS-02, Valle с соавт., 2010[14]) показало, что применение комбинации гемцитабина с цисплатином против одного гемцитабина у пациентов с неоперабельным местнораспространенным раком желчевыделительной системы стадии III-IV увеличивает медианную общую выживаемость с 8.1 до 11.7 мес. (на 45%), а медианную выживаемость без прогрессии заболевания (PFS) с 5.0 до 8.0 месяцев (на 60%).

Таким образом, HEAT является исследованием с заранее известным результатом, поскольку само по себе сочетание гемцитабина с цисплатином против одного гемцитабина способно дать более значительный эффект, чем запланированный в HEAT (+35% DFS), особенно с учетом того, что ABC-02 выполнялось на значительно более тяжелом контингенте; при этом протокол химиотерапии в HEAT повторяет протокол ABS-02 с точностью до запятой. Включение гипертермии может улучшить или ухудшить исход, но при двухплечевом дизайне исследования выяснить влияние гипертермии на исход невозможно, и c точки зрения оценки эффективности гипертермии per se исследование HEAT бесполезно.

Нетрудно заметить, что HEAT является своего рода "развитием" предшествующего РКИ по саркомам мягких тканей[10]: если в первом для получения неадекватного контроля требовалось нарушение протокола исследования (недолеченность контроля), то во втором неадекватность контроля заложена уже в самом дизайне исследования.  

Вряд ли у авторов HEAT есть иллюзии об истинной эффективности гипертермии при раке поджелудочной железы: гипертермия в HEAT выполняется на установках BSD-2000, а ранее группа исследователей, включая RD Issels, уже сообщала о неэффективности BSD-2000 в отношении рака поджелудочной железы:

"Трехлетняя общая выживаемость была обнадеживающей у пациентов с колоректальным раком и раком яичников, но не при раке желудка / поджелудочной железы / желчевыделительной системы".

Cho C, Wust P, Hildebrandt B, Issels RD, Sehouli J, Kerner T, Deja M, Budach V, Gellermann J. Regional hyperthermia of the abdomen in conjunction with chemotherapy for peritoneal carcinomatosis: evaluation of two annular-phased-array applicators. Int J Hyperthermia. 2008 Aug;24(5):399-408. doi: 10.1080/02656730801929915.

Вряд ли можно всерьез рассчитывать на значительное улучшение DFS, если общая выживаемость "не обнадеживающая".

Стремление добиться упоминания гипертермии в связи с успешным РКИ III фазы любой ценой, даже посредством откровенной манипуляции, можно трактовать только как "жест отчаяния" и признание невозможности получить доказательства эффективности гипертермии конвенциональными средствами со стороны лидеров гипертермического сообщества. 

Таким образом, основные рынки – США и стран Содружества, Германии, Франции и большинства стран Евросоюза (за исключением Италии и отчасти Швейцарии), – фактически закрыты для гипертермии, допустимая область применения которой и без того исчезающе мала. То же можно сказать о рынке Японии. Некоторую поддержку оказывали Китай и Южная Корея, но накопление отрицательных результатов исследований быстро снижает и без того критический уровень поддержки. Перспектив получить достаточные доказательства и добиться клинического признания у гипертермии нет.

В этом и состоит причина коллапса гипертермии.


 * Авторы понимают проблему и пытаются представить ее таким образом, что успешность неоадъювантной гипертермии вызвала своего рода "цепную реакцию", сделавшую возможным увеличить объем лечения на последующих стадиях. Эта конецепция несостоятельна, поскольку может отчасти объяснить только разницу в объеме хирургии**, которая была существеной (+24% против контроля), но не критичной, и никак не объясняет разницу в объеме химиотерапии, которая была основной (+60% против контроля). Объективной причиной снижения объема химиотерапии в контрольной группе могла быть только лимитирующая токсичность, но токсичность III-IV степени, напротив, была значительно выше в группе гипертермии: частота лейкопении была достоверно выше (77.6% против 63.5% в контроле, p=0.005); частота тромбоцитопении (17% против 13.8%) и острой лейкемии (1.2% против 0.6%) также была выше, хотя недостоверно (p=0.4-0.5). Более высокая гематологическая токсичность в группе гипертермии вполне может объясняться большим объемом химиотерпии в ней, но нет никаких данных, которые бы предполагали снижение токсичности химиотерапии вследствие применения гипертермии. Дополнительная же токсичность, связанная с собственно гипертермией, оценивается в 40-100% (суммарно 142%, но различные виды токсичности сочетаются), а тяжелая токсичность (III-IV) - в 12-24%. Таким образом, лимитирующая токсичность III-IV степени тяжести в группе гипертермии была на 30-40% выше, чем в контрольной группе. Несмотря на это, группа гипертермии получила полный объем химиотерапии в соответствии с протоколом исследования (8 циклов), а контроль - лишь 5. Это отличие не имеет объективного объяснения.

** Отчасти, поскольку объем неоадъювантной химиотерапии в группе гипертермии также был больше, для чего не существует оправданий.     


[1] McCormick B. Counterpoint: Hyperthermia with radiation therapy for chest wall recurrences. J Natl Compr Canc Netw. Mar 2007;5(3):345-8

[2] Sauer R, Creeze H, Hulshof M, Issels R, Ott O; Interdisciplinary Working Group for Clinical Hyperthermia (Atzelsberg Circle) of the German Cancer Society and the German Society of Radiooncology. Concerning the final report "Hyperthermia: a systematic review" of the Ludwig Boltzmann Institute for Health Technology Assessment, Vienna, March 2010. Strahlenther Onkol. 2012 Mar;188(3):209-13. doi: 10.1007/s00066-012-0072-9.

[3] Русаков С. В. Критический анализ рандомизированных исследований по электромагнитной гипертермии. Онкология и хирургия, 2015; 1(1): 36-53

[4] Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, Tatsuzaki H, Tanaka Y, Hiraoka M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(1): 145-53.

[5] Harima Y, Nagata K, Harima K, et al. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2001; 17(2): 97-105.

[6] van der Zee J, González González D, van Rhoon GC, et al. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. 2000; 355(9210): 1119-25.

[7] Huilgol NG, Gupta S, Sridhar CR. Hyperthermia with radiation in the treatment of locally advanced head and neck cancer: a report of randomized trial. J Cancer Res Ther. 2010 Oct-Dec;6(4):492-6. doi: 10.4103/0973-1482.77101.

[8] Piccirillo JF, Costas J, Reichman ME. Chapter 2: Cancers of the Head and Neck. SEER Survival Monograph: Cancer Survival Among Adults: U.S. SEER Program, 1988-2001, Patient and Tumor Characteristics. Eds: Ries LAG, Young JL, Keel GE, Eisner MP, Lin YD, Horner M-J. National Cancer Institute, SEER Program, NIH Pub. No. 07-6215, Bethesda, MD, 2007: p. 7-21.

[9] Shen H, Li XD, Wu CP, Yin YM, Wang RS, Shu YQ. The regimen of gemcitabine and cisplatin combined with radio frequency hyperthermia for advanced non-small cell lung cancer: a phase II study. Int J Hyperthermia, 2011;27(1)ː27-32. doi: 10.3109/02656736.2010.500645

[10] Zolciak-Siwinska A, Piotrkowicz N, Jonska-Gmyrek J, Nicke-Psikuta M, Michalski W, Kawczyńska M, Bijok M, Bujko K. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy--a phase III study. Radiother Oncol. 2013 Nov;109(2):194-9. doi: 10.1016/j.radonc.2013.04.011

[11] Arthur DW, Winter K, Kuerer HM, Haffty BG, Cuttino LW, Todor DA, Simone NL, Hayes SB, Woodward WA, McCormick B, Cohen RJ, Sahijdak WM, Canaday DJ, Brown DR, Currey AD, Fisher CM, Jagsi R, White JR. NRG Oncology/RTOG 1014: 1-Year Toxicity Report From a Phase II Study of Repeat Breast Preserving Surgery and 3D Conformal Partial-Breast Reirradiation (PBrI) for In-Breast Recurrence. Rad Oncol. 2015; 93 (S3): S58–S59.

[12] Issels RD, Lindner LH, Verweij J, Wust P, Reichardt P, Schem BC, Abdel-Rahman S, Daugaard S, Salat C, Wendtner CM, Vujaskovic Z, Wessalowski R, Jauch KW, Dürr HR, Ploner F, Baur-Melnyk A, Mansmann U, Hiddemann W, Blay JY, Hohenberger P; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC-STBSG); European Society for Hyperthermic Oncology (ESHO). Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):561-70. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70071-1.

[13] Sarcoma Meta-Analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft tissue sarcoma in adults. Sarcoma Meta-analysis Collaboration (SMAC). Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001419.

[14] Valle JW, Furuse J, Jitlal M, Beare S, Mizuno N, Wasan H, Bridgewater J, Okusaka T. Cisplatin and gemcitabine for advanced biliary tract cancer: a meta-analysis of two randomised trials. Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):391-8. doi: 10.1093/annonc/mdt540.

[15] Lutgens LC, Koper PC, Jobsen JJ, van der Steen-Banasik EM, Creutzberg CL, van den Berg HA, Ottevanger PB, van Rhoon GC, van Doorn HC, Houben R, van der Zee J. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016 Sep;120(3):378-382. doi: 10.1016/j.radonc.2016.02.010. Epub 2016 Feb 17.


Примечание: Онкотермия является новой гипертермической технологией, основанной на нетермических эффектах, лишенной недостатков традиционной гипертермии, и, фактически, является единственно возможным видом онкологической гипертермии. Онкотермические системы динамично развиваются, и являются мировым лидером по объемам продаж, клиническому применению и клиническим исследованиям.


Новости

06.1911
Конференция ESHO 2019
190601_clip_image001 Онкотермия была широко представлена на ежегодной конференции ESHO в Варшаве (22-25 мая 2019).
06.1901
Онкотермия усиливает захват липосомных препаратов раковыми клетками
logo-intjnano "Международный журнал наномедицины" сообщает: Онкотермия усиливает захват липосомных препаратов раковыми клетками.
03.1901
Хроники пикирующего бомбардировщика: опубликовано письмо редактору JAMA Oncology

dasatinib_treatment Опубликовано письмо редактору журнала JAMA Oncology "Регионарная гипертермия с неоадъювантной химиотерапией при лечении сарком мягких тканей".

Анонсы