pic
ОНКОТЕРМИЯ – новое качество лечения онкозаболеваний

+7 (499) 504-41-32
info@oncothermia.ru

Онкотермия.Ру

Онкотермия.Ру − специализированный интернет-сайт, посвященный проблемам онкотермии, качественно нового комплементарного метода лечения онкологических заболеваний.

Внедрение онкотермии в практику онкологии в качестве базового метода, наряду с хирургией, лучевой и химиотерапией, приведет к качественному изменению лечения: 10-20%-ному увеличению выживаемости и значительному повышению качества жизни пациентов.

Онкотермия − новое качество лечения онкологических заболеваний.


"Модулированная электрогипертермия" на Википедии.


+7 (499) 50-44-132
info@oncothermia.ru

OT.ru_qrcode

  РИА РБК
Rambler's Top100

Новости онкотермии

« Назад

Новые горизонты радиомодификации: что показала онкотермия в южноафриканском РКИ III фазы и почему это важно  28.10.2019 21:55

Итак, наконец, свершилось: радиомодифицирующий эффект онкотермии, о котором так долго говорили, верифицирован в рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, «золотом стандарте» доказательной медицины.

Сухая формулировка гласит, что онкотермическая химиорадиомодификация показала эффективность при лечении местнораспространенного рака шейки матки как по 6-месячному локальному контролю заболевания (ЛКЗ, p=0.003), так и по 6-месячной локальной безрецидивной выживаемости (ЛБРВ, p=0.003).[1]

На самом деле, это просто блестящий результат, и вот почему.

Результат сам по себе замечателен не столько достоверностью, сколько размером эффекта: соотношение успехов 39/40 (для ЛБРВ / ЛКЗ) против 20 в контроле при размере групп 101 человек (всего 202) дает величину эффекта 0.45, эффект почти средней силы (0.5). По нынешним временам, когда даже слабый эффект (0.2) является подарком, а исследования в массовом порядке отправляются в область сверхмалых эффектов (0.1), такой размер эффекта невероятно впечатляет.

И тут важно, что этот размер эффекта показан не против плацебо и не против специально подобранного контроля, а против «золотого стандарта» лечения местнораспространенного рака шейки матки: радиотерапии с эквивалентной дозой 86 Гр (дистанционная радиотерапия 50 Гр (25 х 2 Гр) + высокодозовая (HDR) брахитерапия 24 Гр (3 х 8 Гр)) и сочетанной химиотерапии (два курса цисплатина 80 мг/м2 через 21 день), в полном соответствии с рекомендациями EORTC и NCCN. Показать просто существенный прирост эффективности против «золотого стандарта» крайне сложно, а уж получить размер эффекта 0.45 – это гораздо больше, чем просто хороший результат: это блестящий результат.

Всегда важно, насколько достоверна диагностика, и с этим у исследования тоже все в порядке: ПЭТ / КТ – это «золотой стандарт» онкологической диагностики при определении критериев ответа. Онлайн-рандомизация, регистрация на ClinicalTrials.gov и т.п. – исследование практически без слабых мест.

Наконец, всегда важен вопрос, кто стоит за исследованием? Исследование выполнено на базе клиники университета Витватерстранд (Йоханнесбург), ведущего университета ЮАР, а планирование и контроль осуществляли радиобиологи из Гентского университета (Бельгия) и всемирно известного онкологического центра MD Anderson (США).

Чрезвычайно важно также то, что исследование было выполнено в рамках очень скудного бюджета, оставшегося в распоряжении радиобиологов Гентского университета после выполнения других исследований, то есть исследование не финансировалось компанией Онкотерм или гипертермическими сообществами. Единственный взносом Онкотерма было бесплатное предоставление онкотермической установки, поскольку купить ее в рамках бюджета исследования не представлялось возможным.    

Но что впечатляет еще больше, это то, какими онкотермическими средствами получен этот результат. В исследовании применялся электрод диаметром 30 см с максимальной мощностью 130 Вт в течение 55 минут. Этот протокол, определенно, самый безопасный – мощность в 130 Вт легко достижима практически у 100% пациентов без каких-либо, даже минимальных, побочных эффектов, – но, мягко говоря, не самый эффективный.  Максимальная мощность системы EHY-2000 составляет 150 Вт, и при применении большого электрода она практически всегда достижима и безопасна, а прирост мощности в 20 Вт очень существенен. Мало того, ввиду низкой плотности энергии, большой электрод рекомендуется применять в течение 1.5 часов. Иными словами, авторы исследования использовали приблизительно 60% возможной эффективности технологии, но и это не все. Рак шейки матки позволяет применять средний электрод диаметром 20 см, удельная плотность энергии которого в 2.25 раза выше, то есть эффективность можно было повысить почти вдвое.

На конференции ICHS, отвечая на вопрос, чем обусловлен выбор в целом неэффективного онкотермического протокола для РКИ III фазы, ведущий автор исследования Кэрри Миннаар заявила, что исследование прикладное и ориентировано на применение в ЮАР с тем, чтобы эти результаты могли быть воспроизведены буквально «в любой деревне». Безусловно, это похвальная мотивация, особенно в свете современных исследований, как правило использующих протоколы, невозможные в рутинной практике, но все же следует отметить, что задачей РКИ III фазы является демонстрация максимального потенциала технологии, а не ее среднестатистических показателей.

Тем более невероятно, что даже эти среднестатистические показатели обеспечили настолько блестящий эффект.

Исследование в очередной раз подтвердило кардинальное отличие онкотермии от классической гипертермии, о неэффективности которой не раз писала Онкотермия.ру (здесь, здесь и здесь).

Авторы

Тип

N

Результат

Искажения

Фактически

Van der Zee с соавт. (2000)[2]

РКИ III

114

Достоверное улучшение 3-летних ОВ (p=0.003) и ЛКЗ (p=0.003)

Неадекватный контроль, фальсификация выживаемости.

Результаты недостоверны.

Harima с соавт. (2001)[3]

РКИ II

40

Достоверное улучшение ЛКЗ (p=0.048) без улучшения ОВ (p=0.3)

Нерелевантная статистика (однос торонняя вместо двусторонней)

Нет улучшения ЛКЗ (p=0.098) и ОВ (p=0.3)

Vasanthan с соавт. (2005) [4]

РКИ III

110

Нет улучшения ОВ (p=0.58) и ЛКЗ (p=0.83) достоверное ухудшение ОВ при стадии IIb (p<0.05)

Нет

Нет улучшения ОВ (p=0.58) и ЛКЗ (p=0.83) достоверное ухудшение ОВ при стадии IIb (p<0.05)

Zolciak-Siwinska с соавт. (2013)[5]

РКИ III

205

Нет улучшения БРВ (p=0.178) и ЛКЗ (p=0.991)  

Нет

Нет улучшения БРВ (p=0.178) и ЛКЗ (p=0.991)  

Flameling с соавт. (2015)[6], [7]

РКИ III

 

Нет улучшения 5-летней ОВ (p=0.73) и БРВ (p=0.65); исследование прекращено.

Не поддается оценке

Нет улучшения 5-летней ОВ (p=0.73) и БРВ (p=0.65); исследование прекращено.

Harima с соавт. (2016)[8]

РКИ III

101

Нет улучшения 3-летней ОВ (p=0.14) и ЛКЗ (p=0.19).

Попытка выдать скоректированные результаты ЛКЗ (p=0.049) за фактические.

Нет улучшения 3-летней ОВ (p=0.14) и ЛКЗ (p=0.19).

Lutgens с соавт. (2016)[9]

РКИ III

84

Недостоверное ухудшение БРВ на 2-10%; 1 процедуро-зависимая смерть, исследование прекращено.

Попытка трактовать ухудшение в терминах эквивалентности.

Недостоверное ухудшение БРВ на 2-10%; 1 процедуро-зависимая смерть, исследование прекращено.

Minnaar с соавт. (2019)1

РКИ III

202

Достоверное улучшение 6-месячной ЛБРВ (p=0.003) и ЛКЗ (p=0.003)

Нет

Достоверное улучшение 6-месячной ЛБРВ (p=0.003) и ЛКЗ (p=0.003)

 

Фактически, все исследования по гипертермии рака шейки матки провалились. Единственным исключением является исследование van der Zee, формально завершившееся успешно, но анализ искажений вскрыл подлинный механизм этого феномена. В исследовании использовался неадекватный контроль, наиболее простой способ фальсификации контролируемых исследований. 3-летняя общая выживаемость в контрольной группе исследования van der Zee составила всего 27%, тогда как в современном ему исследовании Harima (2001) – 48%, а в остальных исследованиях от 66% (Vasanthan 2005) до 73% (Lutgens, Harima 2016), то есть была вдвое и более лучше. Такой низкий результат был получен van der Zee за счет неадекватной радиотерапии (общая доза в точку А менее 66 Гр) и статистических манипуляций: в частности, в контрольную группу было добавлено от 4 до 5 ложных исходов.  Попытки впоследствии оправдать этот беспрецедентный контроль якобы более тяжелым контингентом провалились: хотя размер опухолей в исследовании van der Zee наибольший, стадия заболевания имеет гораздо большее прогностическое значение, а по этому показателю контингент исследования Harima (2001) был тяжелее (100% IIIb-IVa против 80% у van der Zee), но показал почти вдвое лучшую выживаемость в контроле.  В то же время, 3-летняя ОВ в группе гипертермии исследования van der Zee была наихудшей: 51% против 58% у современного ему исследования Harima (2001) и 79-83% в других исследованиях. Таким образом, исследование было фальсифицировано таким образом, что наихудшая эффективность среди всех гипертермических исследований, тем не менее, показала достоверные отличия против неадекватного контроля. Фактический провал исследования van der Zee также подтверждается тем, что оба исследования, которые были предприняты по его результатам (Flameling и Lutgens), провалились, показав результат в диапазоне от полного отсутствия (Flameling) до ухудшения (Lutgens), и были преждевременно прекращены. Исследование Harima (2001) сообщило об улучшении ЛКЗ, по этот результат был получен за счет статистической манипуляции – использования односторонней статистики. Надлежащая двусторонняя статистика дает p=0.098, то есть исследование не показало эффекта гипертермии. Повторное исследование (Harima 2016) вновь не показало результата, хотя авторы пытались выдать скорректированный результат ЛКЗ (p=0.049) за фактический (p=0.19). При этом коррекция была выполнена с грубыми нарушениями принципов регрессионного анализа, по 4 переменным при допустимой одной. Все остальные исследования не показали эффективности гипертермии, при этом два из них показали ухудшение выживаемости в группе гипертермии: достоверное, но частное (только при стадии IIb) в исследовании Vasanthan, и недостоверное, но общее в исследовании Lutgens. В целом, результаты 7 РКИ, в том числе  6 РКИ III фазы, убедительно свидетельствуют об отсутствии эффекта гипертермии при раке шейки матки, не исключая при этом возможности отрицательного эффекта.

На этом фоне безоговорочный успех онкотермического исследования выглядит особенно значимым. Контингент исследования Minnaar практически не отличается от исследования Harima 2016 (p=0.83) и недостоверно отличается от исследования van der Zee (p=0.06), но результат – на фоне адекватного контроля (6-месячная ОВ 82%) – отличается разительно. Это однозначно свидетельствует о том, что онкотермия – это принципиально новая технология гипертермии, не имеющая аналогов.

Наконец, последним успехом в области радиомодификации при раке шейки матки стало то самое применение цисплатина, после чего никаких видимых успехов не наблюдалось, так что успех онкотермии - это, без преувеличения, прорыв в области радиомодификации.

Осталось дождаться результатов по 3-летней выживаемости.


[1] Minnaar CA, Kotzen JA, Ayeni OA, Naidoo T, Tunmer M, Sharma V, Vangu MD, Baeyens A. The effect of modulated electro-hyperthermia on local disease control in HIV-positive and -negative cervical cancer women in South Africa: Early results from a phase III randomised controlled trial. PLoS One. 2019;14(6):e0217894. doi: 10.1371/journal.pone.0217894.

[2] van der Zee J, González González D, van Rhoon GC, et al. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. 2000; 355(9210); 1119-25.

[3][3][3] Harima Y, Nagata K, Harima K, et al. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2001; 17(2): 97-105.

[4] Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, Tatsuzaki H, Tanaka Y, Hiraoka M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(1): 145-53.

[5] Zolciak-Siwinska A, Piotrkowicz N, Jonska-Gmyrek J, Nicke-Psikuta M, Michalski W, Kawczyńska M, Bijok M, Bujko K. HDR brachytherapy combined with interstitial hyperthermia in locally advanced cervical cancer patients initially treated with concomitant radiochemotherapy--a phase III study. Radiother Oncol. 2013; 109(2): 194-9. doi: 10.1016/j.radonc.2013.04.011.

[6] Flameling B. An international multicenter phase III study of chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy plus hyperthermia for locally advanced cervical cancer. ESCO eAcademy. Oct 24, 2015: 107789.

[7] Flameling B, Nordberg T, Ott OJ, Issels RD, Wust P, Crezee J, Dahl O, Stalpers LJA, Keijser A, Zwinderman AH, Westermann AM. An international multicenter phase III study of chemoradiotherapy versus chemoradiotherapy plus hyperthermia for locally advanced cervical cancer. J Clin Oncol. 2016; 34(15suppl): e17023.

[8] Harima Y, Ohguri T, Imada H, Sakurai H, Ohno T, Hiraki Y, Tuji K, Tanaka M, Terashima H. A multicenter randomized clinical trial of chemoradiotherapy plus hyperthermia versus chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2016;32(7):801-8. DOI: 10.1080/02656736.2016.1213430

[9] Lutgens LC, Koper PC, Jobsen JJ, van der Steen-Banasik EM, Creutzberg CL, van den Berg HA, Ottevanger PB, van Rhoon GC, van Doorn HC, Houben R, van der Zee J. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016 Sep;120(3):378-382. doi: 10.1016/j.radonc.2016.02.010.


Новости

10.1930
ОСТОРОЖНО! ОНКО-ГИПЕРТЕРМИЯ ОТ ЦЕЛЬСИУС!
danger   На последней конференции ICHO система Celsius TCS была представлена как система для ОНКО-ГИПЕРТЕРМИИ. Что это значит и почему это недобросовестно, читайте в материале. 
10.1928
Новые горизонты радиомодификации: что показала онкотермия в южноафриканском РКИ III фазы и почему это важно

Итак, наконец, свершилось: радиомодифицирующий эффект онкотермии, о котором так долго говорили, верифицирован в рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, «золотом стандарте» доказательной медицины.

10.1928
Это успех: онкотермия эффективна в комплексном лечении рака шейки матки - результаты РКИ III фазы

PLOS One Журнал PLOS ONE опубликовал отчет о рандомизированном контролируемом исследовании III фазы по эффективности онкотермии в терморадиотерапии местнораспространенного рака шейки матки, подтверждающий высокую эффективность онкотермической химиорадиомодификации.

Анонсы