pic
ОНКОТЕРМИЯ – новое качество лечения онкозаболеваний

+7 (499) 504-41-32
info@oncothermia.ru

Онкотермия.Ру

Онкотермия.Ру − специализированный интернет-сайт, посвященный проблемам онкотермии, качественно нового комплементарного метода лечения онкологических заболеваний.

Внедрение онкотермии в практику онкологии в качестве базового метода, наряду с хирургией, лучевой и химиотерапией, приведет к качественному изменению лечения: 10-20%-ному увеличению выживаемости и значительному повышению качества жизни пациентов.

Онкотермия − новое качество лечения онкологических заболеваний.


"Модулированная электрогипертермия" на Википедии.


+7 (499) 50-44-132
info@oncothermia.ru

OT.ru_qrcode

  РИА РБК
Rambler's Top100

Новости онкотермии

« Назад

Гипертермия: хроника пикирующего бомбардировщика  21.10.2016 06:00

Коллапс гипертермии набирает силу, и негативные новости появляются все чаще. Последние известия из Роттердама вполне "в тренде": очередная попытка доказать эффективность гипертермии при радиотерапии рака шейки матки закончилась очередной неудачей.

Лучевая терапия в комбинации с гипертермией против цисплатина при местрораспространенном раке шейки матки: результаты рандомизированного исследования RADCHOC. 

Lutgens LC, Koper PC, Jobsen JJ, van der Steen-Banasik EM, Creutzberg CL, van den Berg HA, Ottevanger PB, van Rhoon GC, van Doorn HC, Houben R, van der Zee J. Radiation therapy combined with hyperthermia versus cisplatin for locally advanced cervical cancer: Results of the randomized RADCHOC trial. Radiother Oncol. 2016 Sep;120(3):378-382. doi: 10.1016/j.radonc.2016.02.010. Epub 2016 Feb 17.

РЕЗЮМЕ:

ПРЕДПОСЫЛКИ: Химиолучевая терапия (ЛТ-ХТ) - стандартное лечение при местнораспространеном раке шейки матки (МРРШМ). Настоящее исследование пыталось установить, имеет ли комбинация лучевой терапии с гипертермией (ЛТ-ГТ) преимущество в целом и/или при стадии FIGO ⩾III.

МЕТОДЫ: В этом мультицентровом рандомизированном исследовании без ослепления пациенты с МРРШМ были рандомизированы посредством компьтерной процедуры несовершенной минимизации (biased coin minimization technique) в группы ЛТ-ХТ и ЛТ-ГТ. Центральными параметрами стратификации при рандомизации были стадия FIGO, диаметр опухоли и вовлечение лимфоузлов. Основным исходом была "безсобытийная выживаемость" (БСВ). Вторичными исходами были локальная безрецидивная выживаемость (в малом тазу) (ЛБРВ), общая выживаемость (ОВ) и токсичность. Анализ выполнялся по назначенному лечению (intention to treat).

РЕЗУЛЬТАТЫ: Исследование прекращено досрочно (набрано 87 из 376 запланированных пациентов: 43 ЛТ-ХТ; 44 ЛТ-ГТ). Медиана времени наблюдения составила 7.1 года. Кумулятивная частота событий составила 33% в группе ЛТ-ХТ и 35% в группе ЛТ-ГТ. Соответствующий риск (HR) для БСВ составил 1.15 (ДИ: 0.56-2.36, p=0.7). Риски между группами для ЛБРВ (0.94; ДИ 0.36-2.44) и ОВ (1.04; ДИ 0.48-2.23) через 5 лет были сравнимыми, также как радиационная токсичность ⩾3 степени (6 ЛТ-ХТ и 5 ЛТ-ГТ).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: После набора 25% плановой выборки, данные не подтверждают раздичий между ЛТ-ХТ и ЛТ-ГТ.

Что нужно знать об этом исследовании? Прежде всего, немного предыстории.

Вплоть до 2000 года, гипертермия не могла похвастать достоверными результатами РКИ: все шесть больших независимых РКИ, выполненных с 1990 до 1996 года [1-6], были отрицательными, включая два исследования RTOG по поверхностной[2] и глубокой[6] гипертермии. Пять незавершенных РКИ, три из которых также были негативными, были объединены в мета-анализ[7], но даже в таком варианте результаты были крайне неубедительными[8,9]. Небольшое, в большей степени радиобиологическое РКИ Overgaard[10] по кожным меланомам, без данных по выживаемости, также было неубедительным. Несколько лучшими были результаты РКИ Sneed по интерстициальной гипертермии опухолей головного мозга[11], но недолеченность контрольной группы в сочетании с игнорированием влияния повторных операций на частоту ответа не позволяет считать его позитивным[9]. Правда, были еще два позитивных индийских РКИ[23,24] 1987-88 гг. по терморадиотерапии рака шейки матки, но их даже в гипертермическом сообществе не воспринимают всерьез.

Именно поэтому публикация РКИ Голландской группы по глубокой гипертермии (DDHG)[12] по терморадиотерапии МРРШМ в 2000 г. была встречена гипертермическом сообществом с ликованием. В этом исследовании все было прекрасно: гипертермия достоверно улучшала локальный контроль и выживаемость без роста токсичности. Аналогичное японское исследование Harima[13], опубликованное в 2001 году, показало еще лучшие результаты. Терморадиотерапия при раке шейки матки была объявлена успехом гипертермии, а Министерство здравоохранения Нидерландов издало рекомендацию о применении гипертермии при терморадиотерапии МРРШМ.

Анализ[8,9] показывает, что оба РКИ несут критические искажения, основным из которых был неадекватный контроль: оба исследования выполнялись против лучевой терапии с дозой в точку А ≤60 Гр (без химической модификации), при минимальной рекомендованной дозе 70 Гр[18]. Это сразу стало поводом для неприятия результатов РКИ DDHG, и широко обсуждалось в медицинской прессе[14-16]. Также, в японском РКИ имел место предварительный отбор пациентов (средний возраст предварительно нелеченных пациентов в исследовании (65-66 лет) был на 10 лет больше, чем возраст первого диагноза в Японии (56 лет)), что делает результаты исследования незначимыми.[8,9]

Точки над "i" расставило международное мультицентровое РКИ Vasanthan с соавт.[17], выполненное под эгидой МАГАТЭ (независимый спонсор) и опубликованное в 2005 г. Гипертермия, исследованная против адекватной лучевой терапии (СОД в точку А 72 Гр) не улучшала, а ухудшала выживаемость, причем при стадии IIb это ухудшение было достоверным.

Cervix all

Общая выживаемость в РКИ по терморадиотерапии рака шейки матки.
Пунктир - гипертермия + радиотерапия; Сплошная - только радиотерапия (контроль).

Весьма неприятной для гипертермического сообщества особенностью данного исследования было то, что оно показало наибольшую температуру в опухоли (41.8°С) в сравнении с обоими предыдущими РКИ, и великолепную общую выживаемость в контроле (4-летняя ОВ 79% против 48% в контроле Harima и 27% в контроле DDHG), наглядно показав неадекватность контроля в предыдущих исследованиях. Лидеры мнений гипертермического сообщества дружно бросилось оправдывать провал[19,20], но не смогли предложить ничего кроме заявления о необходимости "точки отсчета". Публикация долгосрочных результатов РКИ DDHG[21], вновь показавшая преимущество гипертермии на фоне ужасающе плохого контроля, вряд ли смогла кого-то впечатлить.  

Настоящее исследование было начато авторами DDHG в 2003 г. с целью подтвердить валидность предыдущего исследования. Не вышло.

На этот раз, радиотерапия была адекватной: дистанционная лучевая терапия (50 Гр) + брахитерапия (21-32 Гр) с усилением цисплатином. И, в полном соответствии с результатами Vasanthan, против адекватной радиотерапии гипертермия эффекта не показала: БСВ и ОВ были чуточку хуже, ЛБРВ – чуточку лучше, но в целом без различий (p>0.7). Вместо предполагаемого гипотезой исследования повышения 3-летней БСВ на 13%, было получено снижение на 2%: гипотеза не подтвердилась, исследование окончилось неудачей.

Правда, авторы немного не договаривают. Помимо 2%-го снижения БСВ на 3-ий год, 4-5-летнее снижение БСВ превышало 8%, а 1-летнее – все 13% (в точном соответствии с гипотезой, но в обратную сторону). При сохранении 8%-ной разницы, достоверность различий 4-5-летней БСВ при полном объеме исследования (367 пациентов) составила бы вполне реальные p=0.06, а изменение БСВ всего на 1% сделало бы различия достоверными.

Lutgens EFS  Lutgens EFS2

На что еще стоит обратить внимание? Прежде всего, естественно, на досрочное прекращение исследования. Безусловно, имела место низкая скорость рекрутирования: за 6 лет, с 2003 по 2009 г., было набрано всего 87 пациентов при плане 376 (25%). В первую очередь это, конечно, характеризует "популярность" гипертермии среди пациентов и врачей в Голландии, являющейся центром европейской гипертермии. Однако, есть еще один фактор, который мог в значительной мере повлиять на прекращение исследования: в группе гипертермии была смерть, связанная с лечением. Когда пациентка с ECOG 0-2 и ожидаемой продолжительностью жизни >6 мес. (в соответствии с критериями включения) внезапно умирает сразу после первого сеанса брахитерапии*, это вряд ли вдохновляет радиотерапевтов на продолжение экспериментов. Безопасность гипертермии далеко не может считаться установленной, и любая гипертермическая система способна формировать интенсивные "горячие пятна" в глубоких тканях[22], которые не ощущаются пациентом и потенциально опасны для жизни.  

Хотя в этом исследовании опущен анализ общей выживаемости, его можно достаточно точно (±1%) восстановить, исходя из графика БСВ (данные о цензурировании) и имеющихся сведений о количестве смертей в обеих группах. 3-летняя ОВ в группе ЛТ-ХТ составила 71% против 63% в ЛТ-ГТ, разница 8% (хотя разница в 1-1.5-летней выживаемости достигала, по-видимому, 15-18%). Исходя из динамики графика БСВ, различие в 4-5-летней ОВ могло увеличиться. Как отмечалось выше, при полном размере исследования даже 8% разница могла стать достоверной.  В то же время, следует отметить, что РТ-контроль вполне адекватен (4-летняя ОВ предположительно 71% против 79% у Vasanthan). 

Некоторые сведения, извлеченные из исследования, суммированы в таблице ниже. Как видно из таблицы, группы действительно практически не различаются, в том числе по токсичности: токсичность химиотерапии уравновешивается токсичностью гипертермии. Тем не менее, смерть, связанная с лечением, в группе ЛТ+ГТ, определенно смещает предпочтение в сторону химиотерапии.

 
РТ+ХТ
РТ+ГТ
Рандомизировано
43
 
44
 
Исключено
2
 
2
 
Вмешательство
41
 
42
 
Умерло
13
32%
13
31%
в т.ч. от рака
10
24%
12
29%
Полный курс дистанционной лучевой терапии
41
100%
41
98%
3 процедуры брахитерапии
37
90%
38
90%
2 процедуры брахитерапии
4
10%
3
7%
Локальный контроль
 
 
 
 
FIGO ≤ IIb
 
83%
 
79%
FIGO > III
 
67%
 
83%
Ø ≤ 6 cm
 
82%
 
88%
Ø > 6 cm
 
62%
 
60%
Токсичность ≤2
17
41%
16
38%
Токсичность ≥3
6
15%
5
12%
Смерть, связанная с лечением
0
0%
1
2%

В общем, фиаско этого исследования – это, пожалуй, самое неприятное, что могло случиться с гипертермией. Успех при терморадиотерапии рака шейки матки – это то единственное, что могла предъявить мировая гипертермия за более чем 30 лет исследований.

Теперь и его нет.   

Более того, провал этого исследования – это фактическое признание ошибочности предыдущего исследования DDHG, равно как и всей 15-летней практики применения гипертермии при радиотерапии местнораспространенного рака шейки матки. 

Правда, предпринимаются попытки выдать это исследование за успешное, основываясь на следующей логике: гипертермия, якобы, показала равную эффективность радиомодификации с цисплатином. Ну, во-первых, цисплатин был лучше даже при минимальном объеме выборки, а при продолжении исследования вполне мог стать достоверно лучше, а, во-вторых, с точки зрения фармакоэкономики, применение цисплатина при равной эффективности и токсичности гораздо дешевле, чем применение гипертермии, что ставит крест на клинических перспективах гипертермии.

P.S. Стоит также обратить внимание на то, что исследование прекращено в 2009 году, а опубликовано только в 2016. Складывается впечатление, что после банкротства BSD Medical Corporation, бывшей основным спонсором Европейского общества гипертермической онкологии (ESHO), ослабели неофициальные ограничения на публикацию негативных результатов.   

P.P.S. Интересно сравнить полученные в данном исследовании результаты с промежуточными результатами аналогичного южноафриканского исследования по онкотермии МРРШМ, опубликованными недавно. При идентичном протоколе радиотерапии, предварительные результаты в группе онкотермии после оценки 30% пациентов достоверно лучше без значимой токсичности. За два года в исследование по онкотермии набрано 174 пациента из 236 плановых (74%) в одном центре (против 87 пациентов за 6 лет в 5 центрах в Нидерландах).

Примечание: Онкотермия является новой гипертермической технологией, основанной на нетермических эффектах, лишенной недостатков традиционной гипертермии, и, фактически, является единственно возможным видом онкологической гипертермии. Онкотермические системы динамично развиваются, и являются мировым лидером по объемам продаж, клиническому применению и клиническим исследованиям. 

* к сожалению, как и в подавляющем большинстве подобных случаев, аутопсия не проводилась, и причина смерти неизвестна.


 [1] Kapp DS, Petersen IA, Cox RS, et al. Two or six hyperthermia treatments as an adjunct to radiation therapy yield similar tumor responses: results of a randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990; 19(6): 1481-95.

[2] Perez CA, Pajak T, Emami B, et al. Randomized phase III study comparing irradiation and hyperthermia with irradiation alone in superficial measurable tumors. Final report by the Radiation Therapy Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1991; 14(2): 133-41.
[3] Emami B, Myerson RJ, Cardenes H, et al. Combined hyperthermia and irradiation in the treatment of superficial tumors: results of a prospective randomized trial of hyperthermia fractionation (1/wk vs. 2/wk). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 24(1): 145-52.
[4] Engin K, Tupchong L, Moylan DJ, et al. Randomized trial of one versus two adjuvant hyperthermia treatments per week in patients with superficial tumours. Int J Hyperthermia. 1993; 9(3): 327-40.
[5] Trotter JM, Edis AJ, Blackwell JB, Lamb MH, Bayliss EJ, Shepherd JM, Cassidy B. Adjuvant VHF therapy in locally recurrent and primary unresectable rectal cancer. Australas Radiol. 1996; 40(3): 298-305.
[6] Emami B, Scott C, Perez CA, Asbell S, Swift P, Grigsby P, Montesano A, Rubin P, Curran W, Delrowe J, Arastu H, Fu K, Moros E. Phase III study of interstitial thermoradiotherapy compared with interstitial radiotherapy alone in the treatment of recurrent or persistent human tumors. A prospectively controlled randomized study by the Radiation Therapy Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 34(5): 1097-104.
[7] Vernon CC, Hand JW, Field SB, et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996; 35(4): 731-44.
[10] Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, et al. Hyperthermia as an adjuvant to radiation therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma. A multicentre randomized trial by the European Society for Hyperthermic Oncology. Int J Hyperthermia. 1996; 12(1): 3-20.
[11] Sneed PK, Stauffer PR, McDermott MW, Diederich CJ, Lamborn KR, Prados MD, Chang S, Weaver KA, Spry L, Malec MK, Lamb SA, Voss B, Davis RL, Wara WM, Larson DA, Phillips TL, Gutin PH. Survival benefit of hyperthermia in a prospective randomized trial of brachytherapy boost +/- hyperthermia for glioblastoma multiforme. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 Jan 15;40(2):287-95.
[12] van der Zee J, González González D, van Rhoon GC, et al. Comparison of radiotherapy alone with radiotherapy plus hyperthermia in locally advanced pelvic tumours: a prospective, randomised, multicentre trial. Dutch Deep Hyperthermia Group. Lancet. 2000; 355(9210): 1119-25.
[13] Harima Y, Nagata K, Harima K, et al. A randomized clinical trial of radiation therapy versus thermoradiotherapy in stage IIIB cervical carcinoma. Int J Hyperthermia. 2001; 17(2): 97-105.
[14] van der Zee J, Koper PCM, Lutgens LCHW, Burger CW. Point-counterpoint: what is the optimal trial design to test hyperthermia for carcinoma of the cervix? Point: addition of hyperthermia or cisplatin to radiotherapy for patients with cervical cancer; Two promising combinations—no definite conclusions. Int J Hyperthermia. 2002; 18(1): 19–24.
[15] Dahl O, Mella O. Referee: hyperthermia alone or combined with cisplatin in addition to radiotherapy for advanced uterine cervical cancer. Int J Hyperthermia. 2002; 18(1): 25–30. 
[16] Prosnitz L, Jones E. Counterpoint: test the value of hyperthermia in patients with carcinoma of the cervix being treated with concurrent chemotherapy and radiation. Int J Hyperthermia. 2002; 18(1): 13–18.
[17] Vasanthan A, Mitsumori M, Park JH, Zhi-Fan Z, Yu-Bin Z, Oliynychenko P, Tatsuzaki H, Tanaka Y, Hiraoka M. Regional hyperthermia combined with radiotherapy for uterine cervical cancers: a multi-institutional prospective randomized trial of the international atomic energy agency. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 61(1): 145-53.
[18] Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA. Carcinoma of the uterine cervix. I. Impact of prolongation of overall treatment time and timing of brachytherapy on outcome of radiation therapy. Int J Rad Onc Biol Phys. 1995; 32(5): 1275–88. 
[19] Jones EL, Prosnitz LR, Dewhirst MW, Vujaskovic Z, Samulski TV, Oleson JR, Yu D, Myerson RJ, Moros EG, Hurwitz MD, Bull JM. In regard to Vasanathan et al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:145-153). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1;63(2):644.
[20] van der Zee J, van Rhoon GC, Wust P. In regard to Dr. Vasanthan et al. (Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:145-153). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul 1;62(3):940-1.
[21] Franckena M, Stalpers LJA, Koper PCM et al. Long-term improvement in treatment outcome after radiotherapy and hyperthermia in locoregionally advanced cervix cancer: an update of the Dutch Deep Hyperthermia Trial. Int J Rad Oncol Biol Phy. 2008; 70(4): 1176–82. 
[22] Gellermann J, Wlodarczyk W, Hildebrandt B, Ganter H, Nicolau A, Rau B, Tilly W, Fähling H, Nadobny J, Felix R, Wust P. Noninvasive magnetic resonance thermography of recurrent rectal carcinoma in a 1.5 Tesla hybrid system. Cancer Res. Jul 2005;65(13):5872-80.
[23] Datta NR, Bose AK, Kapoor HK, Gupta S. Thermoradiotherapy in the management of carcinoma cervix (stage IIIb): a controlled clinical study. Indian Medical Gazette. 1987; 121: 68–71.
[24] Sharma S, Patel FD, Sandhu AP, Gupta BD, Yadav NS. A prospective rendomized study of local hyperthermia as a supplement and radiosensitiser in the treatment of carcinoma of the cervix with radiotherapy. Endocurietherapy/Hyperthermia Oncology. 1989; 5: 151–159.

Новости

10.1930
ОСТОРОЖНО! ОНКО-ГИПЕРТЕРМИЯ ОТ ЦЕЛЬСИУС!
danger   На последней конференции ICHO система Celsius TCS была представлена как система для ОНКО-ГИПЕРТЕРМИИ. Что это значит и почему это недобросовестно, читайте в материале. 
10.1928
Новые горизонты радиомодификации: что показала онкотермия в южноафриканском РКИ III фазы и почему это важно

Итак, наконец, свершилось: радиомодифицирующий эффект онкотермии, о котором так долго говорили, верифицирован в рандомизированном контролируемом исследовании III фазы, «золотом стандарте» доказательной медицины.

10.1928
Это успех: онкотермия эффективна в комплексном лечении рака шейки матки - результаты РКИ III фазы

PLOS One Журнал PLOS ONE опубликовал отчет о рандомизированном контролируемом исследовании III фазы по эффективности онкотермии в терморадиотерапии местнораспространенного рака шейки матки, подтверждающий высокую эффективность онкотермической химиорадиомодификации.

Анонсы